毕节市具有光荣的革命传统。1934年1月，共产党员林青、缪正元从上海回到家乡毕节发展秦天真入党，成立中共地下党毕节第一个党支部，支部书记林青，成员缪正元、秦天真。1935年1月，中央红军长征到达遵义，林青到遵义找到红军总政治部地方工作部部长李维汉，汇报贵州地下党的活动情况，李维汉代表党中央承认贵州地下党并批准由林青、邓止戈、秦天真3人组成中共贵州省工作委员会，林青任书记兼遵义县委书记。其后，中共毕节地下组织不断发展壮大，到1949年11月28日毕节解放时，毕节中共党员由创建时的3人发展到300多人，党组织由一个支部壮大为33个支部，1个总支，2个特支，2个县工委和1个中心县委，活动遍及黔西北广大地区及贵阳、安顺、云南等地。

1935年1月至4月，中央红军转战毕节。在红军转战途中，2月5日在川滇黔交界的一个鸡鸣三省的村子，中央政治局常委分工，根据毛泽东的提议，决定由张闻天代替博古负中央总的责任（习惯上也称之为总书记）；决定以毛泽东为周恩来在军事指挥上的帮助者，博古任总政治部代理主任。1935年3月间，中央红军四渡赤水转战毕节地域，随即于3月31日至4月1日在金沙县境南渡乌江，佯攻贵阳，分兵黔东，诱出滇军来援，跳出敌人包围圈。“战略奇兵”红九军团伪装成红军主力，于4月中上旬驰骋黔西北，在境内激战老木孔、智取瓢儿井、苦战猫场等地。

1936年2月，红二、红六军团挺进黔西北，转战乌蒙山，建立根据地，组建革命政权。2月8日，中华苏维埃人民共和国川滇黔省革命委员会在大定（今大方）县成立，17日，川滇黔省革命委员会迁至毕节县城。1936年2月，贵州抗日救国军在毕节成立。红军转战毕节期间，领导建立8个区、95个乡、村苏维埃政权和95个游击队，境内5000多名青壮年参加红军。红二、红六军团在毕节境内，相继进行夺取鸭池河渡口战斗、反“围剿”系列战斗（枷担湾战斗、打鼓新场攻碉战斗、小滥泥沟战斗、大定阻击战斗、黄家坝攻守战斗、将军山伏击战斗、将军山阻击战斗）、乌蒙山回旋战（以则河战斗、哲庄坝进攻战斗、财神堂掩护战斗、韭菜冲阻击战）等战斗。

1998年，贵州省划定革命老区时，毕节地区8个县市中划为革命老区的就有毕节、大方、黔西、金沙、纳雍、赫章、威宁7个县市。